Sergio Leone syntyi Roomassa 1920-luvun lopulla. Tämän isä oli kuuluisa mykkäelokuvien ohjaaja Vincenzo Leone, ja äiti menestynyt näyttelijätär. Sergio siis sai ensikosketuksensa elokuviin jo hyvin nuorena. Teini-ikäisenä tämä toimi apulaisohjaajana monissa sekä amerikkalaisissa että italialaisissa elokuvissa. Näistä kuuluisimpana mainittakoon yksi kaikkien aikojen klassikoista, Ben Hur.
Leone aloitti elokuvien käsikirjoittamisen 50-luvun loppupuolella, jolloin hän pääsi myös ensimmäistä kertaa ohjaajanpuikkoihin virallisen ohjaajan sairastuttua elokuvan The Last Days of Pompein kuvauksissa. Sergio hoiti työn loppuun ja kaksi vuotta myöhemmin sai ohjattua ensimmäisen oman elokuvansa. Seuraavan parin vuoden aikana Leone ei tehnyt mitään merkittävää, kunnes vuonna 1964 Kourallinen Dollareita (Fistful of Dollars), Akira Kurosawan muutamaa vuotta aiemmin ilmestyneeseen Yojimboon perustuva italiaanowesterni ilmestyi, ja ylitti kaikki odotukset. Elokuva oli menestys sekä kassatuloiltaan että kriitikoiden keskuudessa.
Kourallinen Dollareita rikkoi kaikki aiemmat länkkäreiden rajat. Elokuva oli periamerikkalaisesta aiheesta, mutta tapahtumapaikkana oli Italia. Sergio Leone loi spagetti-westernit, toi tämän teoksen myötä esille antisankarit, karut, rahaa metsästävät paskiaiset, jotka eivät välttämättä pelastaneetkaan neitoa hädässä. Uusi kuningas oli ilmestynyt, ja se oli Leone erikoisine tyyleineen. Osasyy tämän menestykseen oli varmasti yhden aikamme suurimman säveltäjän, Ennio Morriconen kuolemattomat musiikit, jotka täydensivät testosteronivoittoisia macholänkkäreitä entisestään. Yksi Leonen nousun seurauksista oli myös Clint Eastwoodin, entisen televisionäyttelijän nouseminen todelliseksi megatähdeksi. Eastwood onkin maestron vakionäyttelijä, jota voitaisiin pitää ”Dollaritrilogian” päähahmona.
Vuosi koko italialaisen elokuvan uuden nousun aloittaneen Kourallinen Dollareita jälkeen Leonelta ilmestyi toinen hyvin samankaltainen lännenelokuva, Muutaman Dollarin Tähden (For a Few Dollars More), joka jatkoi samaa erinomaista linjaa, mutta joka ei omannut enää sitä samaa uutuudenviehätystä kuin Leonen ensimmäinen western. Muutaman Dollarin Tähden oli myös menestys, ja siinäkin esiintyi samainen mysteerinen poncho-mies, jota esitti jälleen Clint Eastwood. Leonen elokuvat omaavat lähes runollisen tavan kuvata väkivaltaa, hahmojen eleitä kuvataan kauan ja läheltä, tunnelma on aina korkealla. Tästä johtuneekin se, että Sergion elokuvat ovat niin intensiivisiä ja viihdyttäviä, mutteivät silti turhan kevyitä.
Jälleen kului vuosi ennen kuin salaperäisen pyssysankarin saaga saisi arvoisensa lopetuksen Leonen uran ehkäpä nerokkaimmassa elokuvassa, elokuvassa joka todella asettaisi rajan kaikille tuleville lännenelokuville ja lähestulkoon elokuville yleensä. Veijarimaista seikkailua sekä dramaattista kamppailua elämästä, kuolemasta ja eritoten rahasta, Hyvät, Pahat ja Rumat (The Good, The Bad and The Ugly) oli elokuva, jollaista ei ollut ennen koettu! Se sijoittui ajassa ennen trilogian aiempia osia, aikaan, jolloin pyssysankarilla ei ollut vielä tavaramerkikseen muodostunutta ponchoa. Elokuva oli koko Leonen uran kulminaatiopiste, tämän runollinen kuvakieli oli muotoutunut huippuunsa, ja henkilöiden persoonallisuus hioutunut täydellisyyteen.
Eastwoodin lisäksi elokuvassa näyttelivät Lee Van Cleef selkäpiitä karmivan pahana sotilaana sekä Eli Wallach koomisen raukkana Tucona. Hahmot ovat moniulotteisia ja inhimillisiä, kuten kaikki Leonen ”sankarit”. Elokuvan musiikit ovat jälleen Morriconen käsien jälkeä, ja kerrassaan täydellisiä. Morricone on ehdottomasti maailman parhaita elokuvasäveltäjiä, ellei sitten jopa paras. Hyvät, Pahat ja Rumat lopetti Dollaritrilogian sen ansaitsemallaan tavalla, tyylillä ja hohdokkuudella. Missään muussa elokuvassa tuskin on samaa fiilistä kuin kyseisessä kulttiklassikossa.
Leonen päätyön jälkeen halusi tämä siirtyä muuhun aiheeseen, tällä kertaa mafiaelokuviin, mutta häneltä vaadittiin vielä yksi lännenelokuva ennen mieleistään projektia. Tällöin alkoi Sergio Leonen uran toisen suuren merkkiteoksen valmistus: Huuliharppukostaja (Once Upon a Time in the West), upein koskaan luotu western oli ilmestymäisillään. Huuliharppukostaja oli puhdas kostotarina, kertomus miehestä jolla ei ollut mitään menetettävää, mutta tusinoittain kanoja kynittävänä. Charles Bronson esittää nimetöntä kostajaa, joka tahtoo tappaa Frankin, pahamaineisen murhaajan, ja sadistisen jengin johtajan. Elokuva on yhtä väkivaltaista oopperaa, visuaalisesti sekä henkisesti. Katsoja ei voi muuta kuin pidätellä hengitystään, sillä Huuliharppukostaja on luultavasti elokuvahistorian intensiivisin teos. Huuliharppukostajaa on tituleerattu niin sanotuksi definitiiviseksi genreteokseksi, eli lajityyppinsä määritteleväksi lännenelokuvaksi. Sergion hovisäveltäjäksi jo aiemmin muodostunut Ennio Morricone loi kauneimmat musiikit mitä oli koskaan aiemmin säveltänyt, Huuliharppukostajaan, ja ainoastaan tarttuvuudeltaan hävisivät ne aikaisemmille sävellyksille. Leone oli onnistunut jälleen, hän oli ylittänyt itsensä luotuaan tämän kuolemattoman elokuvan, joka oli hyvin erilainen kuin Hyvät, Pahat ja Rumat, mutta vähintään yhtä hyvä. Huuliharppukostaja omasi täysin erilaisen lähestymistavan. Itse elokuva on massiiviset 165 minuuttia pitkä, joten aikaa riittää vähän syvällisemmänkin juonen kerrontaan. Huuliharppukostaja on täynnä pieniä yksityiskohtia, jotka todella tekevät tästä omalla tavallaan hienoimman koskaan luodun lännenelokuvan. Jostain syystä maestron uusin mestariteos ei menestynytkään odotetulla tavalla. Elokuva floppasi Yhdysvalloissa, mutta Ranskassa sai ansaitsemansa arvostuksen. Kriitikotkin haukkuivat Huuliharppukostajaa pitkäveteiseksi tasapaksuudeksi, mitä nämä varmasti myöhemmin katuivat, sillä nykyään elokuva on yksi genrensä arvostetuimpia teoksia, eikä täysin syyttä.
Vihdoin vuonna 1984 sai Leone viimeisteltyä pitkäaikaisen haaveensa, yhden mainioimmista mafiaelokuvista tänä päivänä. Suuri Gangsterisota oli eeppinen rikosdraama, joka on lähes verrattavissa Coppolan Kummisetään. Surullista kyllä, viisi vuotta elokuvan ilmestymisen jälkeen tämä suuri elokuvamaailman konkari, maestro vailla vertaa kuoli synnyinkaupungissaan Roomassa 30.4.1989. Sergio Leone ei ollut turha mies. Hänellä oli visioita, joista emme luultavasti saaneet nähdä puoliakaan. Sergio Leone jätti jälkeensä perinnön, jollaista ei monella ole jätettävänä, hän oli taiteilija, ohjaaja ja mikä tärkeintä, elokuvamaailmaa mullistanut nero.